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            華南農業大學劉健華課題組在質粒介導多重耐藥性研究中取得新進展

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              近日,我校獸醫學院、國傢獸醫微生物耐藥性風險評估實驗室、廣東省獸藥研制與安全評價重點實驗室、嶺南現代農業科學和技術廣東省實驗室劉健華教授課題組在微生物學國際主流學術期刊mBio (IF5Y=7.27,https://mbio.asm.org/content/11/2/e02930-19) 在線發表瞭題為“Emergence of a Plasmid-Encoded Resistance-Nodulation-Division Efflux Pump Conferring Resistance to Multiple Drugs, Including Tigecycline, in Klebsiella pneumoniae”的研究論文,在肺炎克雷伯菌質粒上發現瞭一種新的可介導替加環素等耐藥的多重耐藥基因簇。

              近年來,質粒等可移動元件介導的耐藥基因水平傳播所致革蘭陰性菌耐藥性的快速發展,引起全球高度關註。多粘菌素和替加環素是治療多重耐藥革蘭氏陰性桿菌感染的少數有效藥物,然而,質粒介導多粘菌素耐藥基因mcr-1的出現及其在全球的廣泛傳播,導致多粘菌素的臨床應用價值面臨挑戰,使替加環素成為治療多重耐藥腸桿菌所致嚴重感染的有限藥物之一。雖然染色體介導的RND外排泵如AcrAB-TolC等的過表達可降低細菌對替加環素的敏感性,但尚未發現可水平轉移的RND型外排泵與替加環素耐藥性相關的報道。2017年,劉健華教授課題組在研究雞源碳青黴烯耐藥腸桿菌時,發現5株對替加環素耐藥的泛耐藥肺炎克雷伯菌,通過全基因組測序,發現細菌同時攜帶blaNDM-1、mcr-1、mcr-8等30個耐藥基因,未發現已知的替加環素耐藥機制,但發現瞭一個質粒編碼的RND型外排泵基因簇。該基因簇與銅綠假單胞菌染色體上的mexCD-oprJ基因簇有78%的核苷酸序列同源性,將其命名為tmexCD1-toprJ1。通過克隆和接合實驗,確證tmexCD1-toprJ1可介導肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和沙門氏菌對甘氨酰胺類(替加環素)、四環素類、喹諾酮類、頭孢菌素類和氨基糖苷類等多種藥物耐藥(MIC值增加4~32倍),細菌藥物蓄積實驗也間接證實TmexCD1-ToprJ1具有外排替加環素的功能,小鼠感染模型的替加環素治療實驗結果提示tmexCD1-toprJ1可能會導致臨床治療失敗。tmexCD1-toprJ1位於疑似的位點特異性整合酶基因附近,推測其可能通過假定整合酶從某種假單胞菌染色體捕獲並轉移到質粒。進一步的流行病學調查,發現tmexCD1-toprJ1已在國內多個地區養雞場中廣泛傳播,並已擴散至動物性食品和人,主要在肺炎克雷伯菌及其相近菌屬中流行。盡管tmexCD1-toprJ1在人源腸桿菌中檢出率較低,但考慮到tmexCD1-toprJ1的可轉移性和外排泵底物的廣泛性,tmexCD1-toprJ1可能會進一步傳播,對食品安全和公共衛生構成潛在威脅。

              本研究得到國傢自然科學基金和“111”引智計劃項目資助。論文第一作者為獸醫學院青年教師呂魯超、碩士生萬苗、王成真、高遜以及北京協和醫院的楊啟文老師,通訊作者為劉健華教授。